Onesize does not fit all: Gleiches gilt für Therapieverfahren, insbesondere fürArzneimittel. Antidepressiva wirken häufig nur bei 38% der Patienten, während62% nicht davon profitieren. Ähnlich niedrige Wirksamkeitsquoten existierenfür Arzneimittel gegen Asthma und Diabetes. Selbst bei Krebs-Arzneimitteln ("Chemotherapie") beträgtdie Erfolgsquote nicht selten nur 75%. Es werden also 25% der Krebskranken mitsehr eingreifenden Arzneimitteln einschließlich ihrer Nebenwirkungen behandelt,ohne dass diese eine Wirksamkeit entfalten.

Andieser Stelle greift die molekulare, individualisierte Medizin ein, indem sie versucht,prädiktive Tests für Biomarker zur Wirksamkeit und/ oder Toxizität zurVerfügung zu stellen. Grundlage der Prädiktion sind die modernen „Omex“-Technologien,moderne high-through-put-bioanalytical methods. Sie umfassen vor allem Genomikund Epigenomik, Transskriptomik, Proteomik, Metabolomik, Mikrobiomik,Bildgebung, und Funktionsanalysen. Regelmäßig ist eine umfangreichebiomathematische Analyse aufgrund von Big Data erforderlich. Der Blick desArztes auf Biomarkerergebnisse auf einem oder mehreren Datenblättern ist nichtmehr ausreichend: nur in Kooperation mit dem Biomathematiker kann der Arztseine Prädiktion auf der Basis der

HNO-Heilkunde. Beim Morbus Osler wurden zweiGene identifiziert (HHT1 und HHT2), die für die Proteine Endoglin und ActivinR-ähnlicheKiNase kodieren (Bossler et al., 2006). Sie können im Rahmen derindividualisierten Medizin bei der Frage von Shunts in Gehirn, Lunge und Lebergenutzt werden. Bei cochleären Hörstörungen spielen targeted gene capture undnext generation sequencing Technologien eine zunehmende Rolle (Lin et al.,2012). So haben molekular genetische Untersuchungen bei einer Gehörlosigkeit fürdie Indikationsstellung von Cochlear-Implants seit langem eine bedeutendeRolle. Handelt es sich um eine frühkindliche auditorische Neuropathie, kann diemolekulargenetische Analyse des Gens OTOF hilfreich sein, welches das ProteinOtoferlin kodiert. Otoferlin ist für die Steuerung eines Ionenkanals vonHaarzellen von Bedeutung, der seinerseits bei der Frequenzkodierung eine Rollespielt (Zak et al., 2011). Auf diese Weise kann zwischen prä- und postsynaptischerNeuropathie unterschieden werden. Bei fehlender Otoferlinexpression muss essich um einen präsynaptischen Schaden handeln, so dass von funktionsfähigen afferentenNervenfasern ausgegangen werden kann und eine Frühimplantation einesCochlear-Implants indiziert werden kann (Smith et al., 2011). Eineweitverbreitete Rolle spielt die Mutationsanalyse von Connexin 26 beifrühkindlicher beidseitiger hochgradiger Schwerhörigkeit und Gehörlosigkeit (Brownund Rehm 2012). Fehlende oder unzureichende Expression führt zu Störungen in GapJunctions des InnenOhres (Qu et al., 2012). Die humangenetische Analyse desConnexin 26 kodierenden Gens wird daher nicht selten für dieIndikationsstellung frühkindlicher Cochlear-Implantationen genutzt (Black etal., 2011). In Entstehung begriffen ist darüber hinaus die routinemässigeAnalyse des DFNA2-Gens, welches für den Ionenkanal KCNQ4 in Haarzellen kodiert.KCNQ4 ist ein wichtiger Ionenkanal, der am Ende des Transduktionszyklus eine unverzichtbareRolle spielt (Gitter et al, 1986). Sein Fehlen kann zur Gehörlosigkeit führen undkann damit für die frühkindliche Indikation eines Cochlear-Implants beitragen (Smithet al., 2011). Darüber hinaus können in Zukunft alle bekannten Usher-Gene frühzeitigauf Veränderungen untersucht werden, um auf diese Weise bei Beginn einerSchwerhörigkeit oder bei frühzeitig auftretenden Sehstörungen, insbesondere imKindesalter, das Usher Syndrom frühzeitig zu identifizieren (Yang et al., 2012).Auf diese Weise kann rechtzeitig die Indikation für ein Cochear-Implantgestellt werden, so dass eine Kommunikationsfähigkeit trotz Gehörlosigkeit undErblindung erhalten bleibt (Loundon et al., 2003).

(Ophthalmologie). Die optimale Auswahlvon Spendergewebe bei der Hornhauttransplantation unter Berücksichtigung desmolekularen HLA-Phänotyps lässt postoperativ eine personalisierte medikamentöseAbstossungsprophylaxe auf der Grundlage von individuellen Risikoprädiktorenmöglich werden. Bestimmte Glaukomformen entstehen aufgrund spezifischerGenmuster. Bei kongenitalen Glaukomen ist eine Mutation in den Genen CYP1B1 undLTBP2 festgestellt worden (Khan, 2011); das primäre Offenwinkelglaukom ist mitMutationen in Genen wie MYOC, OPTN und WDR36 assoziiert, wodurch hier einepersonalisierte molekulare Medizin in Form von genetischen Tests zur besserenVorhersage der Krankheitswahrscheinlichkeit eingesetzt werden kann (Khan 2011,Ramdas et al., 2011).

Bei der frühkindlichen Netzhautdegeneration sindgentherapeutische Verfahren aufgrund einer Mutation im RPE65 Gen bei 30behandelten Patienten durchgeführt worden. Dies hat zu einer eindeutigenVerbesserung der Lebensqualität dieser Patienten geführt (Maguire et al., 2009,Jacobson et al. 2012).

Im Rahmen neovaskulärer Erkrankungen der Retinawurde vor Kurzem entdeckt, dass das Vorhandensein bestimmter Allele in denGenen HTRA1 und ARMS2 zu erhöhtem Risiko für das Auftreten von altersabhängigerMakuladegeneration führen kann. Genetische Tests können hier zu einerfrühzeitigen Diagnose beitragen, wodurch in Kombination mit dem Vermeidenweiterer Risikofaktoren (Rauchen, Alkohol) das Auftreten der altersabhängigenMakuladegeneration verzögert oder sogar gänzlich vermieden werden kann (Lima et al., 2010; Kortvely et al.,2010; Chan et al., 2007).

Füraltersbedingte Makuladegenerationen liegen erste kleinere Studien vor, die fürden monoklonalen Antikörper Ramibizumab eine erhöhte Odds ratio ergeben, wenndie CFH-Variante als Indikator genutzt wird (Shastry, 2010 a,b).

Eine wichtige Rolle spielt die personalisierteMedizin bei der Leberschen kongenitalen Amaurose (LCA). Nicht nur dass diehumangenetische Bestimmung von RPE56 die Diagnose sichert: Im Tierversuchkonnten gentherapeutische Ansätze, die darauf abzielen, die normaltypischeGensequenz in retinale Ganglienzellen einzuschleusen, Ergebnisse zeigen, diezur klinischen Anwendung beitrugen. Heute ist bereits der klinische Beweiseiner effektiven Gentherapie erbracht (Koilkonda und Guy 2011).

Grundsätzlichist als Voraussetzung für die Teilnahme von Patienten an gentherapeutischenStudien die zweifelsfreie Identifikation der krankheitsauslösenden Mutationnotwendig. Hier werden momentan in der Augenheilkunde micro Array Chips undtargeted Next Generation Sequencing (NGS) als Nachweismethoden in der Klinikentwickelt (Zernant et al.,2011; Daiger et al., 2011).

(Neurologie).Bei der Behandlung des Schlaganfalls wird der Plättchenaktivitätsinhibitor Clopidogrelverwendet. Genetische Varianten können mit unerwünschten klinischenNebenwirkungen verbunden sein (Anderson et al., 2010). Genutzt wird dieCYP2C19-Genotypisierung, welche sich allerdings für die begleitende Indikationvon Protonenpumpeninhibitoren noch nicht als ausreichend sicher herausgestellthat. Hirnverletzungen (TBI, traumatic brain injury) können bei einer Subgruppe vonBetroffenen mit kognitiven, somatischen und Verhaltenstörungen verbunden sein. Untersuchungender microRNA in Monozyten weisen auf ein TBI-Zeitfenster bei der Behandlung desGehirns hin (Pasinetti et al., 2010).

Für dieDuchenne-Muskeldystrophie ist Dystrophin als das Produkt des Dystrophie-Locusbekannt, wobei zahlreiche unterschiedliche Mutationen von der Punktmutation biszu ausgedehnten Deletionen bekannt sind. Therapeutisch wird die Korrektur vonGenprodukten erwartet (Barbash et al., 2012; Arechavala-Gomeza et al., 2012;Seto et al., 2012, El Andaloussi et al., 2012).

(Urologie). Für die häufige benigne Prostatahyperplasiewerden Alphablocker gegen drei verschiedene Rezeptorsubtypen (1a, 1b, 1d)verwendet (Kojima et al., 2009). Auf der Grundlage vonsingle-nucleotide-Polymorphismen sowie microarray-basierter Genexpressionwerden Prediktoren für die stratifizierte Arzneimittelanwendung erwartet (Kojimaet al., 2009).

(Frauenheilkunde). In der reproduktivenMedizin werden die genetischen Grundlagen einer Ovulationsinduktion und einer Stimulationdes Ovars mit dem Ziel mono-ovulatorischer Zyklen an anovulatorischen Frauenuntersucht (Fauser et al., 2008; Gonzales-Fernandez et al., 2011).

(Dermatologie).Umfangreiche Untersuchungen sind in der Vergangenheit bei Erkrankungen der Hautdurchgeführt worden. Die Microrarray-Chip-Technology hat die Entdeckung mehrererindividueller Genomprofile erlaubt. Es wird daher für die Erkrankungen der Hautmittelfristig eine recht weitgehende Anwendung der personalisierten Medizinerwartet. Wichtige Studien wurden für die Psoriasis durchgeführt, für diemithilfe von Single-Nucleotide-Polymorphismen Kandidaten-Gene identifiziertwurden. Genmutationen im IL-35-Rezeptor, ein Rezeptor, der dem Interleukin1-Rezeptor verwandt ist, verursachen ein sehr hohes Risiko fürlebensbedrohliche pustulöse Formen der Psoriasis (Marrakchi et al., 2011).Verschiedene Genvarianten der Glutathion-S-Transferase sind vermutlichprädiktiv für die Verträglichkeit einer Fumerat-Therapie bei der Psoriasis(Ghoreschi et al., 2011). Für die Anwendung des monoklonalen Antikörpers Rituximabkonnte gezeigt werden, dass die Therapieantwort mit dem FC-Gamma-Rezeptor-Gen-Polymorhismuskoinzidiert, welcher Effektivität und Toxizität beeinflusst.

Die Infektionsdermatologie umfasst diemolekulare personalisierte Diagnostik insbesondere bei schweren mukokutanen Kandidosenund HIV-Infektion. Multiple Resistenzen gegen selbst moderne Azole verlangeneine prädiktive Testung (Jayasinghe et al., 2006). Ein weiterer wichtigerAspekt ist die antiretrovirale Therapie bei HIV-Infektionen, die an dasResistenzspektrum der Viren adaptiert werden muss (so die K65R-Mutation).Weiter ist das subjektive Risiko, schwere Arzneimittelxantheme zu entwickeln,vorhersagbar. Da bekannteste Beispiel sind die schweren Arzneimittelxanthemeauf Abacavir bei dem HLA-B5701-Genotyp (Saag et al., 2008). Auch beim Menschenlassen sich durch genetische Analysen bestimmte Infektionsrisikenindividualisiert beschreiben. So führen spezifische Mutationen in derDNA-Bindungsstelle des STAT3 zu Störungen im Bereich desSTAT3/IL17-Singalweges. Dies verursacht das Hyper-IgE-Syndrom mitEmpfänglichkeit für Staphylokokken-Infekte, das Job-Syndrom (Minegishi et al.,2009). Ein anderes Beispiel sind besondere Mutationen imCCR5-Chemokin-Rezeptor, die die individuelle Suszeptibilität fürHIV-Infektionen bestimmen.

Im Bereich des atopischen Ekzems lässtsich etwa die Hälfte der Krankheiten durch Punktmutationen im Bereich desFilaggrin-Gens erklären. Sie indizieren die spezifische Therapie der Haut mit hydrierenderExterna (Kubo et al., 2012).

SchwereArzneirmittelaktionen im Bereich der Dermatologie umfassen einerseitsMedikamente, die zu schweren Erkrankungen der Haut führen, einschließlich despotenziell tödlichen Lyell-Syndroms. Andererseits umfassen sie Medikamente, diein der Dermatologie eingesetzt werden und zu schweren lebensbedrohlichenReaktionen führen können. Beispiele für Reaktionen, wie bereits prädiktiv imRahmen der personalisierten Medizin getestet werden können, ist die Analyse vonHLA-B*5701, HLA-DR7 und HLA-DQ3 vor dem Einsatz von Carbamazepin (McCormack etal., 2011).

Ein weiterer wichtiger Aspekt ist dieBestimmung der Aktivität der Dimethylpurintransferase vor dem Einsatz desMedikamentes Azathioprin. Gerade letzteres ist Teil der täglichen Routine.

Zuden klassischen genetisch bedingten Krankheiten, für die bereits sehr genauegenetische Mutationen beschrieben sind, sind insbesondere die Störungen derVerhornung und die genetisch bedingten Blasen bildenden Krankheiten zu zählen.Ein drittes großes Feld sind die großen Gruppen der Bindegewebserkrankungen,wie klar definierte Mutationen in Kollagenproteinen oder plastischen Phase, diezu Erkrankungen wie beispielsweise Ehlers-Danlos-Syndrom oder dasPseudoxanthoma elacticum (Röcken et al., 2010). Besonders große Fortschritte inder Charakterisierung wurden auf dem Gebiet der Blasen bildenden genetischenHauterkrankungen erzielt. Hier wurden zahlreiche Punktmutationen beschrieben,die den Verlauf der Erkrankungen weitgehend vorhersagen und auchpersonalisierte Behandlungen inzwischen in die Klinik bringen (Uitto et al.,2010).

Einganz neues Feld, in dem sich die Personalisierte Medizin von vornherein sowohlim Bereich der Diagnose als auch der Therapie fest etabliert hat, sind die„Inflammations-„Krankheiten, die auf klar definierten Mutationen im Bereich des„Inflammasom-„Komplexes beruhen. Zu den Krankheiten, deren Verlauf sich durchdefinierte Mutationsanalysen genau vorhersagen lässt, zählen die Kälteurtikaria,das Schnitzler-Syndrom, und das PAPA-Syndrom, TNF-Rezeptor-assoziierteFiebersyndrome, einige Formen der Vitiligo, die Gicht sowie anderen Krankheitenund möglicherweise auch Sonderformen der Psoriasis (Brydges et al., 2009;Kastner et al., 2011; Nakamura et al., 2009; Röcken 2011; Yazdi et al., 2010). Siehaben eine wegbereitende Bedeutung im Bereich der personalisierten Medizin. MittelsBeeinflussung des genetisch gestörten Signalweges im Bereich der IL-1-Kaskadeoder der TNF-Kaskade können diese sonst weitgehend therapieresistentenKrankheiten sehr wirkungsvoll behandelt werden. Voraussetzung dafür ist aber,dass die genetische Mutation molekular oder funktionell nachgewiesen wird.

(Fazit). Ein grundsätzliches Problemder personalisierten Medizin ist es, dass zwar Übersichten existieren, die Zahlder Originalarbeiten z.T. jedoch noch als zu klein eingestuft werden muss (Holmeset al., 2009; Shute, 2012). Viele Arbeiten sind beschränkt auf denKandidatengenansatz und auf die Bestimmung von Surrogatmarkern. Dieerfreulicherweise bereits durchgeführten ersten klinischen Studien umfassennicht selten nur kleine Gruppen. Metaanalysen fehlen praktisch völlig.

Onkologie

(Neuroonkologie). Im Rahmen des Cancer-Genom-Atlas-Projektes (Fueyo et al., 2011, Weller et al., 2010 a, b) konnte die Methylierung des Genpromoters der O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MDM) als molekulare Indikationsgrundlage für die Anwendung alkylierender Chemotherapie beim Gliom identifiziert werden.

Bei Kopf-Hals-Tumoren wird die Bestimmung von HPV 16/18 für die Prognose und damit für die chirurgische Therapieentscheidung beim Oropharynx- und Larynx-carcinom eingesetzt (Ragin und Taioli, 2007). Die Anwendung proteomischer Methoden ist in den Anfängen begriffen (Fung und Grandis, 2010, Yarbrough et al., 2006). Darüber hinaus wird erwartet, dass der EGFR (epidermal growth factor receptor) als molekulare Zielstruktur dann genutzt werden kann, wenn beispielsweise K-ras als unmutiertes Ziel sowie HER2/EGFR-Mutationen (die z.B. zur EGFR-Trunkierung führen) für die Indikation geeigneter monoklonaler Antikörper genutzt werden können.

(Onko-Dermatologie). Im Bereich der Onko-Dermatologie wurde für vier der wichtigsten Tumorentitäten eine molekular Personalisierte Medizin bereits realisiert, bei Melanomen, Basalzellkarzinomen, spinalzellulären Karzinomen und T-Zell-Lymphomen der Haut. Menschen mit bestimmten MC1-R-Genotypen besitzen ein besonders hohes Risiko, BRAF-mutierte Melanome zu entwickeln (Landi et al., 2006) Melanome des Auges beruhen dagegen auf Mutationen des GNA11-Gens (Van Raamsdonk et al., 2009). Dies hat direkte therapeutische Konsequenzen. Weiter sind für die Therapieentscheidung bei metastasierten Melanomen die Analyse von C-Kit-Rezeptor Mutationen, der BRAF-600VE-Mutation und von NRAS-Mutationen für gezielte molekulare Therapien unabdingbar. Exklusiv bei K642E-KIT-mutierten metastasierten Schleimhautmelanomen wurden Therapien mit Imatinib und verwandten ThyrosinkiNaseinhibitoren indiziert (Lutzky et al., 2008), bei BRAF-V600E-mutierten Melanomen Behandlungen mit Vemurafenib (Chapman et al., 2011). RAS-Mutationen können von Bedeutung sein, um das individuelle Risiko für das Auftreten von kutanen spinozellulären Karzinomen unter dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib vorauszusagen (Su et al., 2012).

Im Bereich der spinozellulären Karzinome ist die Expression von EGF-Rezeptoren und ihrer Mutationen wichtig, um das Ansprechen von EGF-Rezeptorantagonisten vorherzusagen (Mauerer et al., 2011, Sabattini et al. 2010).

Bei Basalzellkarzinomen sind Mutationen im Bereich des Hedgehog (PCTH1) und Smoothened (SMO) Pathway bei der Frage einer therapeutischen Hedgehog-Inhibion z.B. mittels small Molecules mitentscheidend (Weiss et al., 2012, Kudchadkar et al., 2012, Raju und Pham 2012, Von Hoff et al., 2009). Interessanterweise haben sehr viele sporadische Basalzellkarzinome erworbene Mutationen (Stacey et al., 2011).

Kutane T-Zell-Lymphome werden spezifisch durch die Expression des CLA-Moleküls charakterisiert. Spezifische Modulatoren, die die Migration CLA-positiver Lymphome beeinflussen, haben sich in der personalisierten Therapie schwerer kutaner T-Zell-Lymphome bewährt (Alemtuzumab; Clark et al., 2012).

(Frauenheilkunde). In der Gynäkologie wird seit mehreren Jahren z.B. die Bestimmung von BRCA1/2 für das genetischen Councelling bei der Suszeptibilität hereditärer Krebserkrankungen verwendet, was sowohl Eingang in der Vorsorge als auch in der Therapie der betroffenen Patientinnen gefunden hat (Horsman et al., 2007, Schmutzler et al., 2003, Karlan et al., 2007). Molekular stellten sich Mammacarcinome als distinkte molekulare Subtypen heraus (Harbeck et al., 2010), so dass von einer heterogenen Erkrankung gesprochen werden kann. Ebenso haben insbesondere zielgerichtete Therapeutika gegen HER2 und ER eine deutliche Verbesserung des Überlebens bei den Patientinnen mit Detektion der Zielstruktur gezeigt (Davies et al., 2011, Gianni et al., 2011). In den letzten Jahren kommen zunehmend molekulare Marker zum Einsatz (Oncotype DX®, MammaPrint, uPA/PAI-1), die die heterogenen molekularen Subtypen des Mammakarzinoms identifizieren und insbesondere bei primären Mammakarzion zur Abschätzung der Agressivität der Erkrankung und bei der Entscheidung bezüglich einer adjuvanten Chemotherapie herangezogen werden können (Goldhirsch et al., 2011). Für die Anwendung von Tamoxifen ergab die diagnostische Nutzung der CYP2D6-Variante ein Anstieg der Odds ratio (de Souza und Olopade 2011, O´Donnell und Ratein 2012). Eine Verbesserung der Prognose durch den Einsatz von CYP2D6 als Marker für das Ansprechen von Tamoxifen hat sich bisher allerdings nicht bestätigt.

(Urologie). Beim Blasencarcinom stoßen Chirurgie und Chemotherapie an Grenzen. Auf der Grundlage der Reverse-Phase-Protein-Microarray-Technik wurden erste proteomische Untersuchungen durchgeführt (Ehdaie et al., 2009). Es konnte gezeigt werden, dass den nicht muskel-invasiven Tumoren eine differente Pathogenese im Vergleich zu den muskel-invasiven Tumoren zugrunde liegt und diese durch spezifische molekulare Veränderungen wie Mutationen in FGFR3 sowie die Expression von p53, RB und MIB-1 differenziert werden können (Van Rhijn et al, 2010). Erste prognostische Marker zur Vorhersage der Metastasierung auf Grund eines 20-Genexpressionmodells (Smith et al., 2011) oder prädiktive Marker in Korrelation zum Ansprechen auf eine Chemotherapie (Hoffmann et al, 2010) erscheinen viel versprechend. Eine genombasierte Therapie wird in einigen Jahren erwartet (Shah et al., 2011). Vergleichbare Erwartungen publizierten (Fredolini et al., 2010) für das häufigste Carcinom des Mannes, das Prostatacarcinom. Es werden neue Marker wie PCA3 und TMPRSS2 empfohlen und geprüft (Salagierski et al., 2012). Zur Verbesserung der Risikobewertung am Biopsiematerial werden derzeit umfassende genetische und epigenetische (miRNA-) Analysen durchgeführt. Laufende Studien prüfen neue molekulare Therapieansätze für hormontherapie-resistente Tumore wie MDV3100 (Gauthier et al., 2012). Erwartet werden klinische Anwendungen der Reverse-Phase-Protein-Microarray-Technik, genomische Untersuchungen an Geweben, die Nutzung der Massenspektrometrie sowie die Anwendung von Nanotraps für die Untersuchung nanotech-basierter Biomarker in Flüssigkeiten (Donovan et al., 2011). Auch das Nierencarcinom präsentiert ein Spektrum diverser epithelialer Tumoren, wobei die Therapie mit ThyrosinkiNaseinhibitoren in der Zukunft durch die Anwendung von Genomics und Proteomics zielgerichteter eingesetzt werden soll (Longo, 2012).

Genetische, epigenetische sowie Expressionsanalysen haben gezeigt, dass die Nierentumore in Subentitäten mit einer spezifischen Tumorbiologie und unterschiedlicher Prognose differenziert werden müssen. Prognostische Marker zur Einschätzung des individuellen Metastasierungsrisikos seien in naher Zukunft zu erwarten (Linehan et al., 2010).

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